Das Hepatitis B-Virus

Das Hepatitis B-Virus (HBV) wurde erstmals von Blumberg bei einem Australiden 1963 entdeckt. Es ist ein ca. 42 nm großes teilweise doppelsträngiges DNA-Virus mit einer äußeren Virushülle  und einem inneren Kern, auch Nukleokapsid oder Core genannt. Mit 3,2 kb ist HBV eines der kleinsten Genome unter DNA-Viren.

Obwohl HB-Virus ein DNA-Virus ist, wird es über ein RNA-Intermediat mit Hilfe einer Reversen Transkriptase synthetisiert, eine Eigenschaft die auch bei vielen Tumorviren vorkommt (vgl. Ganten, S. 54). Es besteht im Gegensatz zu HCV aus 4 statt einem Leserahmen was zu Folge hat, dass durch Lesefehler öfter Mutanten auftreten können.

HBV lässt sich keiner bekannten Virusfamilie zuordnen. Man bildet daher eine eigene Familie, die so genannten Hepadna-Vieren (Hepatitis-Assoziierten-DNA-Viren). Dazu zählen die Untergruppen Orthohepadnavirus und Avihepadnavirus. Träger dieser Untergruppen im Tierreich sind z.B. Waldmurmeltier (WHV), Erdhörnchen (GSHV), Enten (DHV) und Graureiher (HHBV). (vgl. H.Dancygier, S. 400)

Die HBV-Hülle ist aus HB-surface-Antigen (HBsAg) aufgebaut, das für die Diagnostik der chronischen HBV-Infektion wichtig ist. Im HBV-Kern befinden sich HB-core-Antigen (HBcAg) Partikel, welche aus Membranen des endoplasmatischen Retikulums des infizierten Hepatozyten entstehen.

Weiter ist im Kern eine DNA-Polymerase, die neben der Polymeraseaktivität auch die Funktion einer reversen Transkriptase übernimmt und das virale Genom (Doppelstrang-DNA von 3.200 Basenpaaren) und bei hoher Replikationsrate zu finden. Darüber hinaus besitzt der Wildtyp (= häufigste Form) das HBeAg ,ein Abbauprodukt des HBcAg. Folgende Bezeichnungen für HBV-Parameter bzw. Immunantworten sind üblich:

Anti-HBc
Antikörper gegen HB-core Antigen (meist lebenslang, idealer HBV-Kontaktparameter, aber Absinken unter Nachweisgrenze möglich, wird durch Immunisierung nicht positiv)

HBcAg
Hepatitis B-core Antigen (Hepatitis B-Kern Antigen)

HBeAg-positiv
Hepatitis B-early Antigen positiv je nach Literatur auch als Wildtyp bezeichnet. Dieses Antigen ist ein typischer Baustein des HB-Virus und ist ein indirekter Parameter für hohe HB-Virusreplikation und Infektiösität.

HBeAg-negativ
Prä-Coremutante Hepatitis B-early Antigen negativ. Hier wird das e-Antigen nicht ausgebildet, obwohl die Virusreplikation weiterhin stattfindet.

Anti-HBe
Antikörper gegen das HBeAg

HBsAG
Hepatitis B-surface (Hülle) Antigen. Ist etwa 4 Wochen nach der Infektion nachweisbar und ein Marker für aktute HBV-Infektion oder für einen akuten Schub bei chronischer HBV-Infektion.

Anti-HBs
Antikörper gegen das HBsAntigen (Zeichen für ausgeheilte Hepatitis B mit lebenslanger Immunität)

Insgesamt sind mittlerweile acht HBV-Genotypen (A-H) bekannt. Die Genotypen A (und D sind sehr häufig in Europa und den USA vertreten, die Genotypen B und C kommen in China und Südostasien vor (vgl. RKI, Merkblätter für Ärzte, August 2004).

Da das Ansprechen der Therapie in Europa mit den Genotypen A und D nur wenig vom Genotyp abhängt, ist eine Analyse auf HBV-Genotyp bei uns nicht erforderlich.

Die Quantifizierung der HBV-DNA ist dagegen bei chronischer Hepatitis B für die Therapieplanung und die Beurteilung der Infektiösität der Patienten bedeutsam (vgl. Roggendorf M., Roß S., Definition und Diagnostik, in: Zeitschrift für Gastroenterologie 2004, S. 680).

Alle HBV-Genotypen werden von Antikörpern gegen HBsAg (Anti-HBs) erkannt, die sich als Immunantwort auf eine HBV-Infektion oder nach HBV-Impfung entwickeln.

Schwerer zu eliminieren sind HBV-Mutanten, weil die üblichen Identifikationsmerkmale fehlen,. Sie treten mit einer Rate von 1 Nukleotid pro 10.000 Basen und Jahr auf und können bei chronischen HBV-Infizierten Jahrzehnte persistieren und entsprechend akkumulieren.

Die zwei klinisch bedeutsamsten Mutanten sind die Vaccine oder Immune escape- und die PreCore Mutante, bei der das HBeAg unter nach wie vor hoher DNA-Replikation negativ wird.

Vaccine escape-Mutante
Diese Mutante hat einen Defekt in der S-Region des HBV-Genoms mit Verlust der antigenen Determinante a, gegen die die Impfantwort hauptsächlich gerichtet ist. Damit kann die Mutante der Immunantwort entgehen und trotz der Präsenz von Anti-HBs-Antikörpern zu einer HBV-Infektion führen. Diese Mutante wurde bei Neugeborenen HBsAg positiver Mütter gefunden, die trotz Aktiv/Passivimmunisierung eine HBV-Infektion entwickelten. Auch bei Lebertransplantierten mit rekurrenter HBV-Infektion trotz Hepatitisimmun-globulingabe wurde diese Mutante beschrieben.

Pre-Core/core-Mutante (HBeAg-Minusmutante)
Diese Mutation weist ein Translations-Stop-Codon am Ende des pre-C- Gens auf, das die Synthese des Pre-Core/Core Fusionsprotein als Vorstufe des HBeAg verhindert. Die HBeAg-Produktion ist damit blockiert, während die Virusreplikation nicht beeinflußt wird. Bei diesen Patienten persistiert trotz Elimination von HBeAg und Serokonversion zu Anti-HBe die Virusreplikation. (daher HBeAg-Minusmutanten).

Bei diesen Patienten persistiert trotz Elimination von HBeAg und Serokonversion zu Anti-HBe die Virusreplikation. (daher HBeAg-Minusmutanten). Neuere Untersuchungen zeigen, daß die Häufigkeit der Pre-Core Mutation stark vom HBV-Genotyp abhängt und dass bei HBeAg-negativen Patienten die Hepatitis histopathologisch schwerer verläuft.

Die HBeAg-Minusmutante ist vor allem im Mittelmeerraum und Asien vertreten. Mit einer Häufigkeit von 40-80 % aller dort vorkommenden HBV-Infektionen ist diese serologische Konstellation sehr bedeutsam, sie nimmt aber auch bei uns zu.

Die HBeAg-Minusmutante spricht schlechter auf eine Therapie mit Standard-Interferon an als der sog. Wildtyp (HBeAg-Plusmutante) und ist assoziiert mit einer hohen Relapserate nach Beendigung der Interferontherapie.